O que descobrimos até agora?
Estratégias que visem melhorar e amplificar a resposta imune contra o cancro são de enorme importância, dada a relevância clínica que representam.
Uma das estratégias investigadas pelas Dra Sofia Mensurado e Dra Karine Serre (vencedoras da edição de 2017) testou a importância da metionina na ativação de células T com propriedades anti-tumorais. Os resultados obtidos, que serão publicados em breve, demonstraram que a metionina consegue de facto promover a ativação de subtipos de células T, nomeadamente as células T “gama delta”, e amplificar a sua resposta anti-tumoral. A modulação sistémica das propriedades anti-tumorais de uma população de células imunes tem evidentemente enorme interesse clínico.
Em contraste, o grupo de Sérgio Dias (vencedor da edição de 2016) demonstrou que outro fator sistémico, no caso concreto o LDL cholesterol, inibe a ação anti tumoral dos linfócitos gama delta, criando condições ideais para o desenvolvimento e progressão tumoral do cancro da mama.
Marc Veldhoen, explorando a forma como outro subtipo de células T com potencial anti tumoral (no caso as células Trm) é produzido, concluiu que a ausência de células Treg resulta numa comparável ausência de células anti tumorais Trm.
Estas descobertas poderão traduzir-se na descoberta de terapias celulares específicas contra o cancro da mama.
A importância de células da linhagem mielóide (macrófagos, por ex) durante a progressão tumoral permanece controversa: existe evidência científica de que células mielóides em tumores representam um fator de mau prognóstico, estando associadas a ação pró-tumoral. No entanto, há circunstâncias nas quais células mielóides podem exercer uma ação predominantemente anti-tumoral.
Neste Projeto em particular (liderado pela Dra Karine Serre, vencedora da edição de 2016), investiga-se de que forma o papel das células mielóides poderá ser modulado de forma a favorecer o seu papel anti-tumoral.
No mesmo contexto, mas analisando diferentes parâmetros, Sérgio Dias (vencedor da edição de 2013) estudou a forma como a expressão de moléculas da via “notch” nos vasos sanguíneos tumorais poderia alterar o fenótipo de células mielóides que infiltram tumores de mama. Os seus estudos permitiram concluir que a expressão de uma molécula em particular, o “jagged1”, modificava o fenótipo de macrófagos para um subtipo que promove o crescimento tumoral (pro tumorais).
Em conjunto, estes estudos revelaram importantes fatores sistémicos e locais do microambiente tumoral, que podem atuar modificando a quantidade e o tipo de células da linhagem mielóide que interage com os cancros da mama, promovendo ou impedindo o seu crescimento.
Estudos mais fundamentais focados na biologia das células do cancro da mama, nomeadamente sobre os processos que regulam a reparação de danos ao nível do DNA (passos precoces na aquisição de propriedades oncogénicas/malignas), revelaram também mecanismos moleculares desconhecidos e com potencial terapêutico relevante.
Por exemplo, a exposição prolongada a estrogénios tem efeitos pró-tumorais bem documentados. No entanto, os mecanismos envolvidos na transformação maligna resultante da exposição a estrogénios, não foram ainda elucidados.
Investigação realizada pelo grupo de Sérgio Almeida (vencedor da edição de 2017 e 2019) demonstrou que a exposição prolongada a estrogénios poderá aumentar a frequência de formação de estruturas “aberrantes” no DNA, denominadas “R loops”, cuja formação resulta em danos ao nível do DNA, um dos mecanismos envolvidos na transformação maligna de células epiteliais da glândula mamária. A sua Investigação resultou no desenvolvimento de protocolos mais específicos e mais sensíveis para a deteção de “R Loops”, bem como na demonstração que a formação de tais estruturas está de facto envolvida na carcinogénese de tumores de mama que respondem ao estrogénio (positivos para recetores hormonais).
Os seus estudos revelaram ainda que embora os erros no DNA sejam considerados uma das principais causas de desenvolvimento de cancro, descobriu-se recentemente que, ao mesmo tempo, podem também ativar um “temporizador” que tem a capacidade de matar as células cancerígenas. Isto significa que o corpo tem um sistema integrado que pode apagar estes erros, que pode eliminar células cancerígenas.
Estas descobertas têm evidente aplicação terapêutica, nomeadamente na estratificação de doentes para uma terapêutica melhor e mais dirigida.
Num contexto molecular e celular distinto, Sandra Casimiro (vencedora da edição de 2016) estuda a proteína RANK (recetor ativador da via de sinalização intracelular NFKB), o principal controlador da diferenciação e atividade das células que são capazes de remodelar o osso. A sua investigação procurou relacionar mutações na proteína RANK com o prognóstico das mulheres com cancro da mama, nomeadamente com a sobrevivência global e metastização óssea. Sendo esta proteína um alvo terapêutico, será possível adequar e direcionar a terapêutica para a prevenção da recidiva no osso.
Principais Publicações geradas no contexto dos Projetos financiados pelo iMM-Laço
M. Reis-Sobreiro, A. Teixeira da Mota, C. Jardim, K. Serre (2021). Bringing Macrophages to the Frontline against Cancer: Current Immunotherapies Targeting Macrophages. Cells. Sep 9;10(9):2364.
A.C. Vítor, P. Huertas, G. Legube, S.F. de Almeida (2020). Studying DNA Double-Strand Break repair: an ever-growing toolbox. Frontiers in Molecular Biosciences, in press.
M.R. de Matos, I. Posa, F.S. Carvalho, V.A. Morais, A.R. Grosso, S.F. de Almeida (2019). A Systematic Pan-Cancer Analysis of Genetic Heterogeneity Reveals Associations with Epigenetic Modifiers. Cancers 2019, 11, 391.
F. Castro, A.P. Cardoso, R. Madeira Gonçalves, K. Serre, M..J. Oliveira (2018). Interferon-gamma at the crossroads of tumor immune surveillance or evasion. Frontiers in Immunology. Volume 9 | Article 847; 1-19.
N.V. Rodrigues, D.V. Correia, S. Mensurado, S. Nóbrega-Pereira, A. deBarros, F. Kyle-Cezar, A. Tutt, A.C. Hayday, H. Norell, B. Silva-Santos, S. Dias (2018). Low-Density Lipoprotein Uptake Inhibits the Activation and Antitumor Functions of Human Vγ9Vδ2 T Cells. Cancer Immunology Research 6(4):448-457.
A estes artigos deverão somar-se mais de uma dúzia de participações em Congressos Nacionais e Internacionais, bem como a realização e término das seguintes Teses:
- Doutoramento:
Sofia Mensurado, Regulation of T cell fitness and functionsin tumour responses. Supervisor: Karine Serre; Co-Supervisor: Bruno Silva-Santos (2020)
Neidy Varela Rodrigues, Impact of metabolic resources and infiltrating immune cells on protective responses against solid tumors. Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa. (2019). Co-Supervisor: Bruno Silva-Santos.
- Mestrado:
Afonso da Mota Teixeira, MSc student, Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, 4th Oncobiology edition, Portugal. 2021.
Raquel Lopes, MSc student, Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, 3rd Oncobiology edition, Portugal. 2019.
Tiago Roberto Gomes Pestana, MSc student, Faculdade de Ciências e Tecnologia e a Universidade Nova de Lisboa, Mestrado de Biotecnologia. 2018.
Miguel Alexandre Ferreira Pinto, MSc Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto, Portugal. 2016.
Cristiana Morgado, Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa. 2018.
Catarina Pinheiro, Systemic Factors and tumor progression. Universidade de Trás-os-Montes e Alto Douro .2019.